分子影像学是运用影像学手段显示组织水平、细胞及亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平改变的一门学科，近年来得到迅猛发展。超声分子成像 （USMI） 是分子影像学的重要组成部分，超声造影剂通过与特定靶点的抗体或配体相结合，可对不同靶点进行成像。目前绝大多数的超声分子成像尚处于基础研究阶段，多用于动物实验。近期，美国斯坦福大学的 Willmann 教授首次报道了将超声分子成像技术运用于人类乳腺和卵巢局灶性疾病患者的临床试验，显示出其临床应用的光明前景，文章发表在 2017 年第 3 期的 J Clin Oncol 杂志上。
研究所用的靶向超声造影剂为 BR55，微泡表面连接有 III 型酪氨酸激酶受体（KDR），即血管内皮生长因子受体 2 （VEGFR-2）。该受体在正常组织不表达或低表达，而在包括乳腺癌和卵巢癌在内的多种肿瘤组织中均有不同程度的表达，因此检测这一特定分子的表达水平理论上有助于疾病诊断。
Willmann 教授在进行了大量动物实验的基础上，首次将 BR55 经静脉注射入人体进行临床试验（图 1 ）。研究共有 45 例患者参加，其中可疑卵巢病灶患者 24 例，乳腺病灶患者 21 例。
图 1 USMI 示意图：图左为经肘静脉团注靶向超声造影剂，图右上示病灶灰阶超声与 USMI 图像，图右下示肿瘤组织中 KDR 的表达
为研究该造影剂在人体应用的安全性，患者在参加该研究期间得到严密监测，监测内容包括基础生命体征、血氧水平、心电图、血、尿分析等。所有 入选的 45 例患者中，12 例发生轻中度不良反应（5 例卵巢疾病患者，7 例乳腺疾病患者），但最终证实仅 3 例乳腺疾病患者的不良反应与注射造影剂有关，其中 1 例表现为口唇发紫、喉头不适，1 例发生轻微高血压，另 1 例表现为中度头痛。所有患者的不良反应均自行好转，并未发生具有临床意义的改变，也没有发生严重不良反应及致死者。
USMI 检查过程中，自造影剂注入后开始观察并连续存储 45 s 的动态图像，之后从第 5 min 开始，每隔 2 min 存储 10 s 的动态图像，直至第 29 min。根据图像中稳定结合于病灶的造影剂信号强度，分为 3 个等级：（1）高增强：信号强且明确；（2）低强度：造影剂信号低但仍稳定结合于病灶；（3）无增强：与周围组织比无稳定结合的造影剂。
所有病灶均在造影后 30 天内进行了手术或穿刺活检。根据镜下血管数量及每支血管 KDR 表达水平，分为 4 个等级：（1）无表达；（2）低表达：仅少数血管弱表达；（3）中度表达：多数血管弱表达或中度表达；（4）高表达：全部血管高表达。判断 USMI 与 IHC 相符的标准为：（1）USMI 高或低增强，免疫组化 KDR 高或中度表达；（2）USMI 无增强，免疫组化 KDR 低表达或无表达。
45 例患者中，2 例可疑卵巢病灶患者因术中证实为卵巢外病灶被排除，3 例乳腺病灶患者因初期存储或技术问题而排除，最终对 40 例患者（ 22 例卵巢病灶，18 例乳腺病灶）图像及免疫组化结果进行分析。卵巢病灶中 9 例良性，13 例恶性，乳腺病灶中 3 例良性，15 例恶性。
85% 卵巢恶性病灶和 93% 乳腺恶性病灶的 USMI 与 IHC 相符。卵巢病灶中，77% 的恶性病灶 USMI 表现为高增强 （图 2A-2E ），78% 良性病灶表现为无增强（图 2F-2J ）；乳腺病灶中，93% 恶性病灶表现为高增强（图3A-3E；图4A-4I ）；67% 良性病灶表现为无增强（图 3F-3J ）。
图 2 卵巢病灶 KDR 靶向 USMI：图 A 为 50 岁女性患者经阴道超声显示的右侧卵巢 5.2 cm 囊实性病灶（黄色箭头示实性部分）；图 B 为 USMI 示注射造影剂后第 13 min 病灶实性部分表现为高增强；图 C 和 D 示肿瘤相关新生血管 （ CD31 阳性） KDR 高表达 （红色箭头）；图 E 病理结果为子宫内膜样癌；图 F 为65 岁女性经阴道超声发现的右侧卵巢 4.8 cm 囊实性病灶（黄色箭头示实性部分）；图 G 为 USMI 示微泡注射 15 min 后实性部分仅看到少量背景信号；图 H 和 I 示 KDR 低表达（绿色箭头）；图 J 病理结果为良性浆液性囊性腺纤维瘤
图 3 乳腺病灶 KDR 靶向 USMI：图 A 为 57 岁女性右乳内上象限 0.9 cm 低回声实质性病灶；图 B 为靶向微泡注射后 11 min 后病灶呈高增强（黄色箭头），蓝色箭头所示为伪影；图 C 和 D 示 KDR 高表达（红色箭头）；图 E 病理结果为导管癌；图 F 为 36 岁女性右乳外上象限 2.1 cm 低回声实质性病灶；图 G 为 USMI 微泡注射 11 min 后该病灶无增强；图 H 和 I 示 KDR 弱表达（绿色箭头）；图 J 病理结果为良性纤维腺瘤
图 4 59 岁女性右乳外上象限乳腺导管癌 KDR 靶向超声分子成像微泡持续时间：图 A 为常规超声示右侧乳腺腺体内 1.45 cm 不均质等回声实质性病灶；图 B 为靶向微泡造影剂注射之前，该病灶及周围腺体均无背景信号（黄色箭头示），蓝色箭头示伪影； 图 C-F 为靶向造影剂注射后，7 min 直到 29 min，病灶表现为持续高增强，背景信号强度较低
研究表明，用临床级别的超声造影剂 BR55 进行的 USMI 安全可靠，不良反应少。另外，研究所用仪器及探头均为目前临床常规使用，也表明了 USMI 未来在临床应用的可行性及简便性。同时，USMI 检查结果与病理免疫组化具有很好的相关性，为临床提供了一种无创性检测特定分子表达水平的影像学方法，且相对于目前临床应用较多的分子成像方法 PET/CT 而言具有可实时观察的优点。
超声分子成像过程中，未与靶点结合的游离微泡会很快被人体系统清除，结合者多数在注射造影剂后 7min 或 13 min 便可观察到靶向结合微泡的信号，且持续至注射后 29 min 仍可观察到，这也为将来单次造影剂注射后进行乳腺、卵巢等多部位成像提供了可能。
尽管超声分子成像尚未大规模应用于临床，但在目前进行的小部分临床试验中已表现出了巨大的潜在价值，其在未来可能成为临床上一种安全可行的无创性检测体内特定分子表达的影像学手段。
