对于低位直肠癌同时性肝转移患者的治疗，目前国际上存在很多争议。例如，治疗顺序应该如何安排？肝转移初始不可切除，应该选择何种治疗手段？在一线化疗效果不佳的条件下，下一步治疗选择？接下来我们将以病例的形式，和大家共同探讨。
病例
患者 54 岁，男性，2016 年 2 月因为「腹泻、便血」就诊于北京大学肿瘤医院胃肠外三科。肠镜：距肛门 4～10 cm 可见环 4/5 周肿物，病理提示中分化腺癌；腹部 CT：肝实质内多发低密度灶，较大 21 mm，转移可能性大，共 7 处病灶，可切除。盆腔 CT：符合直肠中下段癌，浆膜面模糊；直肠周围及左侧髂内、外血管多发淋巴结，倾向转移。
临床分期 T3N + M1，胸部 CT 未见异常。超声造影：肝内多发（约 7 个）病灶，考虑 M，肝右叶可疑廓清灶，M 待除外。 CEA 10.07(ng/mL) ，基因检测：Ras 及 Braf 未见突变。
图 1 为患者 2 月腹部 CT，示肝实质内多发低密度灶，较大 21 mm，转移可能性大，共 7 处病灶
图 2 为患者 2 月盆腔 CT，示浆膜面模糊；直肠周围及左侧髂内、外血管多发淋巴结，倾向转移
治疗-同步放化疗
2016 年 2 月就诊我院胃肠外三；2016 年 3 月 14 日至 2016 年 4 月 13 日行放疗，50.6 Gy/22f；2016 年 3 月 16 日及 2016 年 4 月 6 日同步行 XELOX 化疗 2 周期；2016 年 4 月 27 日腹部 CT：肝脏大小、形态未见异常，肝实质内多发低密度转移灶较前增多增大、边缘模糊，部分消失。现较大约 26 x 22 mm，原约 23 x 20 mm，肝内胆管及血管未见异常。CEA 15.07 ng/mL（原 10.07 ng/mL）；疗效评估：PD（疾病进展）。
图 3 为患者行 XELOX 化疗 2 周期后的腹部 CT 与初始腹部 CT 的对比图
图 4 为患者 4 月 27 日腹部 CT，示肝脏大小、形态未见异常，肝实质内多发低密度转移灶较前增多增大、边缘模糊，部分消失，现较大约 26 x 22 mm，原约 23 x 20 mm，肝内胆管及血管未见异常
治疗-转化治疗
2016 年 5 月 13 日 行 FOLFIRI + 西妥昔单抗注射液化疗 4 周期；2016 年 7 月 11 日复查腹盆 CT：肝脏大小、形态正常，实质内多发低密度灶较前相仿，较大约 26 x 22 mm，肝内未见新增占位及异常强化灶，胆管及血管未见异常。直肠中、下段肠壁不规则增厚同前相仿，最厚处约 16 mm，强化较前减低，局部肠腔狭窄、外膜面模糊同前。
左侧髂内、外血管旁及直肠上动脉旁多发淋巴结较前缩小，较大原约 12 x 9 mm，现约 8 x 4 mm。CEA 3.90 ng/mL（原 15.07 ng/mL），CA199 12.97 U/mL。疗效评估：SD（疾病稳定）。
图 5 为患者初始腹 CT、行 XLOX 化疗后的腹部 CT 及行 FOLFIRI + Cet 4C 后的腹部 CT 对比图
超声提示部分病灶较前增大；超声造影：8 个病灶（原 7 个）；腹部 MRI： 患者 15 年前曾因骨折行内固定术，此时开具证明，可行 MRI 检查，故第一次行腹部 MRI 检查（钆塞酸二钠注射液）。共发现 16 个病灶（左肝 4 个，右肝 12 处），右肝 1 处病灶位于肝中静脉旁，左肝 1 处病灶位于矢状部旁，其他病灶均表浅，可局部切除。
图 6 为患者 8 月 8 日腹部 MRI，示共发现 16 个病灶（左肝 4 个，右肝 12 处），右肝 1 处病灶位于肝中静脉旁，左肝 1 处病灶位于矢状部旁，其他病灶均表浅
图 7 为患者 7 月 11 日腹盆 CT，示左侧髂内、外血管旁及直肠上动脉旁多发淋巴结较前缩小
小结与下一步治疗
1. 小结
肝转移不可切除，但有局部 R0 治疗的机会（切除联合射频）。肝内病灶 XELOX 化疗后有消失病灶，也有新发病灶，同样，FOLFIRI + Cet 化疗后大部分病灶缩小，也有病灶略有增大，说明该患者肝内病灶存在异质性。
2. 下一步治疗
（１）手术联合 RFA 治疗肝转移，然后行直肠癌根治 。
（２）二线化疗为缩小 SD，继续 FOLFIRI + 西妥昔单抗注射液治疗，再考虑手术。
（３）更改化疗方案，根据疗效决定下一步治疗。因该患者肝内病灶存在异质性，是否可升级为三药 + 西妥昔单抗注射液？改用贝伐单抗？
（４）肝脏 HAI 治疗，继续转化。
（５）仅切除原发灶，不考虑肝转移手术治疗。
（６）患者为高危复发，手术效果不佳，建议姑息化疗，不考虑原发灶与肝转移的手术治疗。
专家点评
「袁瑛教授浙，江大学医学院附属第二医院肿瘤科」
患者中老年男性，诊断低位直肠癌伴多发性肝转移（cT3N + M1，RAS 野生型，BRAF 野生型）。初始肝转移评估为可切除，经放疗同步两药（XELOX）化疗两个周期后，肝脏病灶增多增大评价为 PD；更换化疗方案为 FOLFIRI + 西妥昔单抗治疗 4 个周期后肝脏评价 SD。
经普美显肝脏 MRI 检查一共发现 16 个病灶，肝外科评估为或可切除或可射频。经前期治疗后原发灶有退缩。这是一个在指南共识中找不到答案的患者。后续的治疗目标的设定和治疗方案的选择需要建立在对原发灶和转移灶全面评估的基础上，并综合考虑患方的期望值和依从性。意见有以下几点：
1. 患者对内科治疗不敏感，XELOX 进展，FOLFIRI + 西妥昔单抗 SD，且异质性很强，两个不同方案治疗过程中肝脏病灶的反应均不一致，后续内科治疗进一步缩小的几率很小。
2. 需要进一步完善原发灶的评估，如果结直肠外科医生认为原发灶能根治性切除，则对于肝转移灶的处理可以积极一些。肝脏病灶目前经肝外科评估仍属于可局部处理病灶，因积极抓住这个治疗的时间窗进行手术切除或联合射频治疗。
3. 如果原发灶无法根治性切除，该患者则只能以姑息治疗为目标，继续 FOLFIRI + 西妥昔单抗治疗。
总之，这是一个全身治疗效果欠佳、总体预后不良的患者，即使经过努力做到了原发灶和肝转移灶的 R0，后续再次出现转移的机会风险均很高。
「孙凌宇教授，哈医大四院肿瘤外科」
直肠癌肝转移不可切除，但有局部 R0 治疗的机会，全身治疗后原发灶缓解而肝内病灶存在异质性。思考和建议如下：
1. 初始评估和治疗目标：
新版的 ESMO 指南提出「寡转移」和「弥漫性转移」的概念, 我认为具有双重意义：
（1）对肠癌肝转移理念认识不清的单位，应改变肠癌肝转移就是晚期、手术无意义的观念，对寡转移的患者要尽可能做到原发灶和转移灶的 R0 切除，即便转移灶不易切除也可以采取其他局部治疗手段达到 NED 的效果，方能获得 5 年生存率。
（2）对肠癌肝转移治疗比较先进的中心，要避免过度的手术治疗，要把技术可切除与肿瘤学可切除相结合，防止术后短期内复发。该患因体内有钢板初始评估不足，一度以转化为治疗目标。后 MRI 检查（钆塞酸二钠注射液）共发现 16 个病灶，虽外科技术可以实现左半肝联合右叶局部切除，但因经历两线的化疗其生物学行为不明或较差，故治疗目标暂且为「疾病控制」，继续采取全身姑息治疗。
化疗方案的选择我认为既然不以转化为目的，三药联合可以不考虑，考虑 FOLFIRI + C225 方案有效且左半结肠应用 C225 的优势，该方案可以继续应用。对于肿瘤异质性的问题，待 FOLFIRI 用到极致也可以把一线的 XELOX 方案重新应用。
2. 肝转移灶是否局部治疗？
在 CELIM 研究中，肝脏初始不可切除通过转化治疗后行 R0 手术，3 年后的复发率为 92%，但是患者还是从手术中有明显的生存获益。甚至对于 R1 切除来说，患者也有和 R0 切除相似的获益。研究者提出「这些 R0 的肝切除术不是治愈性手术，而是为延长患者生存的更多一线治疗手段」。
该患者 RAS 及 BRAF 基因均未见突变，预后较好，我认为可以在多线全身化疗后大部分病灶消失，另有小部分病灶增大或出现新发病灶即所谓「寡进展」时采取射频等局部控制手段，以减少化疗药物用量并进一步延长生存。
3. 原发灶是否切除？
韩国和日本有研究显示肿瘤位于直肠、肿瘤大于 5 cm 时或肠镜无法通过肿瘤时，原发灶常出现并发症并且需外科干预。一些回顾性研究表明, 对不可切除的转移性结直肠癌切除原发灶可能会有 OS 和 DFS 获益。而前瞻性研究 CAIRO4 和 SYNCHRONOUS 等试图揭示转移灶不可切除而原发灶无症状患者初诊时行原发灶切除的意义，但结果尚未公布。
此例患者原发灶位于距肛门 4～10 cm，环 4/5 肠周，虽然目前全身治疗有效，但以后出现梗阻的几率仍大，是在肝脏病灶长期稳定后行原发灶切除和肝转移灶局部治疗，还是等到原发灶进展出现症状时进行减症手术？需要具体衡量肿瘤的生物学行为、机体对手术耐受能力、直肠癌术后生活质量的保存等多方面因素。
最后以十六个字总结此例患者的诊治：「弥漫转移，全身治疗；肠肝切除，等待时机」。
「姚云峰教授，北京大学肿瘤医院胃肠外三」
该患者是一例中下段直肠癌同时性肝转移患者，初始肝脏转移评价应至少为潜在可切除。CT 发现七枚病灶，影像学表现七枚病灶在可切除范围，多数分布于右肝，但转移病灶数目较多，很可能还存在其他潜在病灶，获得 R0 切除的机会相对不大。原发病灶为直肠中下段直肠癌，伴髂内外血管旁淋巴结转移，就直肠局部而言确实存在术前放化疗指证。
肝脏病灶的负荷虽然不大，但处理困难，预期肝脏病灶经过治疗获得 R0 切除的机会不大。因此，即使选择盆腔放化疗，我认为初始阶段并不是放疗的好时机。对于这个患者，相对年龄较轻，治疗态度应当相对积极。根据 ESMO 指南，决定患者今后治疗方向的重要指标还是肿瘤的生物学行为，所以目前应以全身化疗为主，可以联合靶向药物治疗。
肝转移病灶位置相对局限于右肝，病灶较小。即使不联合靶向也可能存在病灶消失风险。对于目前治疗的选择，我还是认为可以联合药物和靶向治疗，4～6 周后评效（适当提前评效时间），再进行 MDT 讨论。
在实际治疗中 XELOX 同步放疗，然后行 FOLFIRI 联合西妥昔单抗化疗 4 周期。在两段化疗周期中，肿瘤都表现除了异质性，病灶有的消失，有的新发。我个人选择下一步治疗：手术切除原发病灶。诚然，目前肝脏的病灶处理更加棘手（数目较多），而原发病灶化疗后获益，肿瘤异质性的表现也支持肿瘤多克隆理论。
该患者术前接受的化疗疗程也较长，手术应在可控制范围进行。基于以上观点，我认为首先处理原发病灶。原发病灶切除后可继续行化疗，并观察患者肝脏病灶对于药物的反应，观察肿瘤的生物学行为。经过 MDT 再决定下一步治疗。
「王崑教授，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一」
此病例为运行病例，直肠癌同时性肝转移，由于患者既往有骨折病史，体内有金属，故初始基线检查无论是原发灶还是肝转移都未使用核磁。初始评价结果肝脏可切除，原发直肠是 T3N+，CRS 评分 3 分，所以经 MDT 讨论，制定的是先行同步放化疗，XELOX 联合长程放疗，由于出现新发病灶及部分病灶增大，评效肝转移 PD，原发灶 SD，故更改化疗方案。
RAS、RAF 野生型，故行 FOLFIRI + 西妥昔单抗注射液四个疗程，CT 评效缩小的 SD，直肠原发灶有效，肿瘤标记物降至正常，本打算肝脏优先行切除联合射频，二期切除原发灶。恰恰有趣的是，和原医院确认后，原骨折行金属植入物，可行核磁检查，所以行增强核磁检查后，发现肝脏病灶与 CT 检查差异很大，CT 发现 7 个病灶，核磁发现 16 个病灶。
目前最为困惑的是，病灶数目差别如此之大是因为两种检查方法造成的？还是二线化疗＋靶向进展后的结果？目前不得而知。但是总的看来，目前患者直肠癌同时性肝转移，肝转移不可切除，同步放化疗后，肝转移进展，二线化疗 + 靶向效果不明确，但至少效果不明显，生物学行为不好，虽有手术联合射频治疗的可能，但是时机不好，个人不建议此时行局部治疗。只有全身治疗有效的情况下，局部治疗才可能有意义。
原发灶目前也没有症状，不需处理。剩下还有几种方法可以尝试：
1. 继续原方案再做 2 个疗程，然后评效，毕竟前两次评效用的 CT 和核磁，因为方法学的问题有可能存在差异。
2. 换靶向或三药 + 靶向，病人身体情况尚好，应该可耐受。
3. HAI，仍有可能提高局部肝脏病灶有效率。如果这三种治疗的任意一种如果对肝转移灶有效，个人觉得此病人还有局部治疗的机会，否则只能维持治疗了。
本文作者来自北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科，由北京大学肿瘤医院肝胆外一微信订阅号授权转载。
