【编者按】近期，由莱顿大学心血管中心Joyce博士等在Heart杂志撰文，系统介绍了负荷超声心动图技术的新进展。
一、负荷超声心动图简介
对怀疑或确诊为冠心病（CAD）的病人进行诊断或评估患者的心肌缺血状况，负荷超声心动图是一种十分有效，经济和可靠的工具，这种技术的预测价值已经被大量研究所证明，包括糖尿病病人，女性，老年人，以及心肌梗死后或冠状动脉再灌注患者。负荷超声心动图另一个重要的作用是检测心肌活性或可逆的功能障碍心肌，尤其在CAD和左心室（LV）收缩功能障碍有关的患者中。
负荷超声心动图可以在运动（自行车或跑步机）或药理作用下(多巴酚丁胺、双嘧达莫和腺苷)进行。由于能很好预测运动能力，运动超声心动图在很多情况下是首选。
二、药物负荷超声心动图：多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）
药物负荷超声心动图具有避免运动（换气过度，胸壁过激运动）而导致图像质量显著降低的优势，从而可以提高诊断准确性，此外病人不能运动也可以选择药物负荷超声心动图。多巴酚丁胺是一种广泛使用的拟交感神经剂，在高剂量下增加心肌需氧量和锻炼类似，从而在冠状动脉狭窄血流量受限的情况下诱发动脉缺血。本文将聚焦于多巴酚丁胺负荷超声心动图（DSE）。
DSE诱导动脉缺血的特点是新发或恶化病灶的心室壁运动异常加剧。如果存在足够的心肌收缩力储备，低剂量多巴酚丁胺可增加心肌灌注和心肌收缩力。此时随着心肌收缩力的增加出现节段性室壁运动功能障碍(即峰剂量发生恶化，所谓的“双相反应”)，从而可以预测心肌活性。和灌注成像相比，DSE具有相似的敏感性但更高的特异性，由于其经济且可以避免电离辐射，所以这种非侵入性成像方法日益重要。
然而由于图像质量依赖专业人员，以及缺乏定量的诊断，这可能影响DSE的准确性。同时，对高度敏感的成像技术兴趣正在增长，这些技术或许比诱导下心室壁运动异常更早发现早期缺血性级联反应。
本文总结了已建立的和新兴先进技术在提高负荷超声心动图在其动脉缺血检测和活性评估的准确性所做的工作，特别通过使用对比剂来使左室显影提高可视化，主要聚焦于使用心肌形变分析来进行定量。
三、DSE造影剂：提高可视性
足够的心内膜边界可视化，对于减少观察者之间临床判断的不同和提高负荷超声心动图诊断的准确性至关重要。
尽管已有研究证明使用二次谐波成像可改善观察者之间一致性和准确性，但在那些身体质量指数高或阻塞性肺疾病患者中，临床医生可能由于声窗较差而影响心动图判读。静脉注射造影剂可以穿过肺血管床来使左室显影，从而改善这些患者心室大小和全部或局部区域心肌收缩功能的评估效果 (图 1示)。
图1、使用造影剂的药物负荷超声心动图：80岁女性患者，主诉胸痛。A和B分别示基线水平、低剂量、峰剂量、恢复期的有无造影剂的左室心尖四腔观。在峰剂量时，左室增强的影像可见心尖段运动障碍（箭头示），非增强时图像较差。C和D示左前降支大部分堵塞（箭头示），右冠脉正常。
近期一项临床实验证实也证实了使用造影剂的好处。这项研究中，101位患者同时接受随机的对比剂增强研究，无论是在休息还是峰值负荷下，使用造影剂均显著提高心内膜可视程度。在缺乏最佳的图像质量（较差的可视范围大于2个节段），目前的指南推荐联合二次谐波成像和造影剂使用。
四、超声造影剂：不增加严重心肺不良反应，需警惕严重过敏反应
之前担心超声造影剂会造成严重心肺不良反应，目前大量研究已经否定这种担心，并且后续的生存分析也证实了它的安全性。具体地说，使用的这些造影剂并不增加死亡率，急性心肌梗死率和其他严重不良事件，甚至和那些休息或压力下的负荷超声心动图患者相比，结果也是如此。然而由于潜在的严重过敏反应，重症病人仍然需要谨慎使用。值得注意的是，急性冠脉综合征后第一周使用造影剂仍然是禁忌。
五、形变分析：原则和技术
通过二维超声心动图评估局部功能是十分主观的而且依赖于足够高的图像质量。对负荷超声心动图的判断，需要综合室壁增厚和运动结果，并且同时比较多个区域（包括那些当前视窗以外的区域），以及区分真运动与平移运动。通过量化指标包括心肌组织运动速度和形变成像，将克服许多这些挑战。
心肌组织运动速度成像检测心脏运动而不是心肌壁变形，因此可能会受整个心脏运动，心脏旋转和相邻区域运动的影响。相反，局部的形变指标，如组织多普勒成像（TDI） 派生的应变和应变率成像以及最近斑点追踪超声心动图（STE）派生的应变率参数，代表一种高度灵敏的通过测量大量肌纤维收缩和舒张来量化区域心肌功能的方法（图2示）。
图2：TDI和STE派生的应变成像。A TDI派生的应变，所选取的感兴趣区域，时间-应变曲线长轴收缩期峰值应变为-8%，主动脉瓣开放（AVO）和关闭（AVC）已标示；B STE派生的应变成像，选取了左室心尖四腔切面感兴趣的六个节段，时间-应变曲线已分别展示（ApL，心尖侧；ApS，心尖部间隔壁；BAL，基底前外侧；BIS，基底部中隔下缘；MAL，中部近间隔壁侧壁；MIS，中部近间隔下缘）。
TDI和STE派生的应变数据的特征采集和分析和总结在框1和2中。
框1：TDI多巴酚丁胺负荷超声心动图数据采集和分析
框2：斑点追踪超声心动图（STE）数据采集和分析。
具体来说，应变表示心肌纤维长度变化相对其原始长度百分比，而应变率(1 /S)代表其对时间的导数。在平移和/或受限运动中二者均不易受影响，且从基底部到心尖部是均匀分布的，如此便可评估心肌形变活性成分和收缩力。
心肌纤维在心内膜，心肌层和心外膜的空间定位导致左心室产生多向形变特征--在纵向、圆周方向缩短而径向方向增厚。STE允许评估在所有三个方向的形变以及量化转动力(扭曲力/扭转力)，反映了心尖到心底伴随变形的扭转运动，这确保了在心肌壁区域应变分布的均等性。此外，形变参数从心肌肥厚以及它的程度上出发，从而提供左室一个局部(乃至整个)功能更内在的描述。
越来越多来源于这些技术基于时间相关的参数是心肌收缩后收缩（PSS），它反映了在主动脉瓣关闭后增厚的心肌发生收缩(图3)。定义病理性的PSS标准包括：短暂的PSS(在心肌缺血或缺血后缓解期间)，存在收缩功能下降(收缩期张力峰值>−7%)或中度减少收缩功能(−7% >收缩期峰值张力>−18%)，PSS存在> 20%的峰值应变或发生PSS> 主动脉瓣关闭后90ms。
图3：心肌收缩后收缩。冠脉三支病变患者，左室射血分数35%，后外侧壁下缘运动功能减退。A TDI派生的应变曲线示前壁受损的收缩期峰值应变（黄箭头-4.5%）和下壁收缩后收缩（蓝箭头-3.7%）；B 在低剂量多巴酚丁胺时，可见前壁收缩期峰值应变（黄箭头-7%）和下壁收缩后收缩（蓝箭头-6%）改善。
因此，一个可靠的主动脉瓣打开和关闭的定义对于评估PSS至关重要。几个模型已经被提出来定义这些重要的时间点。使用颜色编码的TDI，结构上的彩色编码TDI M模式在二尖瓣收缩末期和舒张早期出现一条细细的蓝线，这分别表示主动脉瓣的关闭和打开。
在二维斑点追踪超声心动图，分析应该在左室心尖部长轴位主动脉瓣关闭可以看见时开始。软件将自动使用那个时间点来定义心尖二腔和四腔切面的主动脉瓣关闭。所有这些参数(单独或联合)已经被广泛应用于检测急性或慢性心肌缺血和预测局部心肌恢复或活性。
六、冠心病和心肌缺血检测
心肌缺血传统定义是负荷超声心动图一个局部的心肌肥厚减少或心内膜边界向内运动，反映心肌径向功能，在出现心电图描记的变化和症状之前可检测缺血性级联反应。然而心肌缺血导致的心肌改变首先发生在心内膜下层，并伴随着缺血性级联的第一组分在心肌纤维层之间异质性流动。
考虑到长轴功能很大程度上取决于心内膜下纤维，纵向形变参数(应变和应变率)而不是径向函数参数可在DSE中更早地检测早期动脉缺血。此外，考虑到动脉缺血不但减少收缩幅度，而且也减缓其发生和速度以及延缓舒张的起始，形变分析提供了的额外优势来评估收缩期缩短的时间参数，而且并没有减少它的振幅。
PSS是一个极其敏感和早期的指标来评估急性心肌缺血并且被认为能直接反映心内膜下血流量减少。表1总结了反应在休息和低、峰值剂量下DSE图像(纵向)形变参数--应变、应变率和PSS。
表1：不同缺血状态下，休息和DSE时纵向形变参数汇总。注：*可能出现在休息状态下2/5以上的正常人群，一旦出现，等级会偏低；0 无；↓ 减少；↑ 增加；↗与休息时比增加；↘与休息时比减少；╱↘开始增加随后减少；↗↗大幅增加；↘↘大幅减少。PSS 收缩后收缩；PSSR 收缩期峰值应变率；SS 收缩应变
然而在正常组织使用多巴酚丁胺，形变将会增加（应变率线性增加和应变增加直到左室充盈，因此心率增加导致搏出量减少），在急性心肌缺血组织形变收缩成分会线性减少而收缩后收缩成分会增加。
这些定量技术单独或联合专门的室壁运动分析来检测心肌缺血的准确性的临床研究调查证据正不断增加。Voigt等的临床研究表明，应变类指标用于区分节段性急性缺血心肌和正常心肌的价值。44名已知或怀疑CAD患者在进行DSE同时使用心肌灌注核成像来确定局部急性心肌缺血，TDI纵向应变和应变率参数在识别诱导的心肌缺血中可行性和准确性得到了证实。
最近一些研究也测试STE形变参数对CAD和心肌缺血的诊断价值(图4)。在一个相对大型的研究，197名患者接受DSE，使用STE自动心肌形变分析的可行性和准确性大大提高。具体来说，STE纵向应变率(84%对75%)和收缩期末应变(88%对75%)敏感性比136名接受冠状动脉造影患者的室壁运动评分检测CAD要优越。
图4：用多巴酚丁胺负荷STE应变成像诊断心肌缺血。A 休息时，心尖四腔、二腔和三腔切面的时间-纵向应变曲线显示除基底部中隔下段受损，其余段纵向应变正常；极坐标靶心图（红色代表正常应变值，应变值减少则红色变浅，失去收缩形变能力用蓝色表示）提供纵向应变节段性和全局值（-20.1%；B峰值负荷时，左室纵向应变全局受损（-9.9%），基底部和中部间隔下壁以及后基底部和中部侧壁表现明显；冠脉造影示回旋支中段(C图示）和后外侧支（D图示）狭窄。
在Hanekom等的研究中，对比STE和TDI派生的纵向形变参数在150名接受DSE和随后的冠状动脉造影。只使用以下节段(对应室间隔尖部的冠脉左前降支(LAD) 、对应基底部后段冠脉回旋支和中部下段的右冠状动脉（RCA）)比较这两种方法诊断精度，发现在LAD上是相似的。然而在RCA 上STE应变的诊断精度相对较低，最有可能是因为后一种技术很大地依赖图像质量。
“哨点”节段方法的使用加上独立的角度，STE的半自动和用户友好型发展，代表辅助验证DSE上人眼不可见心肌缺血异常一个重要的进展。相对于已有冠状动脉狭窄的再通预后，可以在早期准确地揭开这种缺血性反应的技术，有很大潜力在特定的患者人群中提供更好的风险分层，从而改善预后。
七、心肌存活性检测
DSE对于识别有存活的功能异常心肌和潜在的恢复能力的预测价值是无可争议的。DSE存活性评估的特点是识别收缩储备，定义为静息状态下用于募集对多巴酚丁胺变力性刺激反应的心肌功能障碍。双相反应是最具体的表现。
然而在负荷超声心动图下用室壁运动得分评估心肌存活力是主观的，它很大程度上依赖操作者。此外，在已经存在的异常的心肌，评估局部室壁运动改变增加了传统室壁运动解释的复杂性。因此，使用形变参数分析收缩储备然后定量评估可能更吸引人心，他对提供预后终点非常重要。
如表1所示，在基线水平、低剂量和峰剂量时对多巴酚丁胺的反应，形变参数遵循典型的模式，在急、慢性心肌缺血中均一样。至于DSE时基础水平的心肌存活, 心肌顿抑(在正常心肌灌注下可逆性的节段性心肌功能障碍)与在休息应变和应变率降低有关，并且存在PSS；但在多巴酚丁胺作用下，收缩形变几乎恢复正常而峰值剂量下PSS消失。相反，冬眠心肌(由于持续灌注不足和/或重复的心肌缺血造成的可逆性节段性障碍)或慢性心肌缺血造成残余的严重狭窄在多巴酚丁胺作用下可能显示一个小的起始增长的应变率/应变，随后在高剂量下减少，自始至终PSS都增加。
定量分析也允许由不透壁心梗向透壁心梗分化。慢性不透壁心梗可能显示应变和应变率下降并且有一些PSS，而透壁梗死无论是在休息下还是多巴酚丁胺作用下，甚至于前者出现运动障碍和变长/变薄峰剂量多巴酚丁胺的情况下，都没有形变、收缩后PSS 。
同样,在心肌缺血时检测, 考虑左室心肌纤维下层结构情况下，也能进一步突出形变在定量存活性评估中的作用。想到纵向应变由心内膜控制, 在心内膜灌注不足情况下它将会降低,而其他应变成分(特别是周向应变),很大程度上由心外膜下层结构控制，也许仍然没有改变。
然而，一个更大的和/或透壁心梗可导致多向性应变降低(以及旋转参数, 包括左室扭曲)。因此除了使用纵向形变参数识别具体的缺血层，层特异性应变(和扭力)分析可能允许精确地区分不同类别的透壁心梗。更具体地说,与功能障碍缺血性心肌有关的心内膜功能降低，由于存在储备的心外膜下层（或中层）功能，心肌存活性可能上升。
越来越多的临床证据表明DSE应变参数(休息和低剂量阶段)独立或联合传统室壁运动评估有利于检测存活性的能力。在低剂量时纵向应变和应变率的成像评估识别心肌存活性上有独特前景,定义再血管化后功能恢复的金标准。Hanekom 等在进行DSE评估心肌存活性同时，在既往存在心肌梗死和左室功能障碍的55名患者中研究使用TDI派生的应变和应变率（图5）。
图5：多巴酚丁胺TDI派生应变评估心肌存活性。A 基底部和中部前段基线水平的时间-应变曲线。收缩期峰值纵向应变力，基底部前段为-9.6%，中部前段为-10.8%；B 基底部后端为-2%，中部后段为-9.8%；C 核磁对比剂延迟强化示后基底段透壁瘢痕（白箭头）和间壁、前间壁和前壁基底段心内膜下瘢痕（黑箭头）；在低剂量多巴酚丁胺时，前段纵向应变力（分别变为-14.5%和15.1%）和中部下段（变为-24.6%）均有改善，而基底部下段无变化。
最近研究发现低剂量多巴酚丁胺时和休息时的纵向应变和应变率以及低剂量时的周向应变可预测心肌功能恢复，它独立于室壁运动分析。休息时的周向应变可用于区分心内膜下和透壁心梗，下层结构支持心肌存活性可用于识别可逆或不可逆的心肌功能障碍。
与心内膜下心梗和非透壁心梗相比较，透壁心梗休息状态时周向应变和应变率较低,而径向和纵向值没有明显差异。壁运动分析不能识别心内膜下心梗。这些研究反映外层功能易受透壁心梗影响，而下层结构的形变分析则有利于心肌存活性分析。
总而言之,鉴于准确地评估心肌存活性在优化患者治疗和判断预后的重要性，应用DSE相关的新兴技术来定量评估收缩储备在临床上是不可或缺的。
八、未来方向
除了使用形变成像定量分析以外,其他先进的成像技术激动人心的发展在改善负荷超声心动图敏感性和/或特异性方面也有很广阔的前景。心肌对比灌注成像(MCE)在出现局部室壁运动异常之前通过使用造影剂评估冠状动脉灌注不足来识别心肌缺血。造影剂充盈血管床的时间可判断冠状动脉狭窄程度。
实时容积三维超声心动图在成像方面比二维超声心动图更有优势,包括改变单个传感器的位置可能缩短采集时间以及消除心尖透视收缩, 提高心尖室壁运动异常的检测。未来该项技术的发展包括改进帧频和单次心脏搏动图像获取可能进一步增加其可行度和准确度。
总之,尽管DSE是一项经过良好验证和成本节约的诊断和预后的工具, 但其范围内图像质量的潜在限制以及依赖于操作者可能影响其检测心肌缺血和存活性的诊断准确性。除了使用造影剂增加可视化外，定量分析技术如形变分析可以增加结果的可信度和再现性。而由形变分析派生的TDI或STE方法旨在检测CAD和/或负荷诱导的缺血、心肌顿抑、冬眠心肌以及瘢痕心肌。
